Reprogramación celular |

Siempre hemos oído hablar de los piratas informáticos y las virguerías que hacen con un poco de imaginación, un poco de mala leche y un ordenador a mano. Bien, ¿y si ahora cambiáramos el código binario por el código genético, los algoritmos por enzimas y los ordenadores por células?

js_fig.1No es ningún secreto que, desde que sabemos cómo meterle mano al material genético de forma más o menos precisa, la reprogramación celular constituye uno de los campos más prometedores del s. XXI. Si ya os habéis perdido, vamos a intentar solucionarlo paso a paso, ¡que para algo están los tutoriales!

“Comenzando por el comienzo”, como diría el Sombrerero Loco, podríamos denominar reprogramación celular al conjunto de técnicas que permiten cambiar la función de una célula a través de su modificación genética. Es decir, “convertir” un tipo celular en otro. Durante el proceso de formación y desarrollo de un organismo, las células toman una serie de “decisiones” genéticas que las conducen a especializarse en una función concreta dentro del organismo. Alterando este patrón de toma de decisiones, podemos conseguir cambiar prácticamente todos los aspectos de la célula, desde la producción de una pequeña proteína hasta cambiar completamente su identidad. Esto lo podemos conseguir a través de una gran variedad de técnicas; sin embargo, en este pequeño abordaje al mundo de la reprogramación celular nos centraremos solo en algunas de ellas.Dentro de este campo, se puede hacer la siguiente distinción (aunque esto no tenga que ser así siempre): reprogramación pluripotencial, que consiste en devolverle a la célula la capacidad para dar lugar a cualquier tejido del organismo, y la reprogramación de linaje, que consiste en cambiar su tipo a otro completamente distinto (ej: pasar de una célula epidérmica a una célula intestinal o cardiaca). Esto se explicará detenidamente más adelante, ahora nos centraremos en las técnicas de reprogramación. ¡Vamos allá!

Transferencia nuclear

scntTambién denominada en algunos casos por las siglas SCNT (somatic cell nuclear transfer), es una de las técnicas principales en reprogramación celular. Conceptualmente parece sencilla: se parte de una célula especializada en una función (como por ejemplo, una célula epitelial) a la que se le extrae el núcleo. Este núcleo se transfiere a un oocito, una forma inmadura de óvulo a la que también se le ha extraído el núcleo. En teoría, cuando esta célula prolifere, dará lugar a un organismo completo que será genéticamente idéntico al de la célula somática original. No en vano, a los experimentos de transferencia nuclear se les denomina clonación. Esto es posible porque se ha demostrado que para la formación de un organismo entero, los genes requeridos están presentes en el núcleo de la célula especializada. Estos, combinados con los factores de reprogramación que contiene el oocito, posibilitan el desarrollo del nuevo organismo. A nivel de laboratorio, esta técnica se ha aplicado mucho en mamíferos. Creo que no me equivoco al decir que la inmensa mayoría de nosotros, estemos o no relacionados con la ciencia, conocemos el caso de la oveja Dolly. Cabe destacar que esta técnica ha conseguido clonar varias especies domésticas, como perros o cabras, además de ovejas y ratones. No me extenderé más en esta parte, ya que nuestro compañero Israel Salcedo ya lo explicó estupendamente en un post anterior, ¡al cual, por cierto ya deberíais haber echado un vistazo!

Fusión celular

El nombre no deja lugar a muchas interpretaciones: consiste en fusionar dos o más tipos celulares (aunque normalmente son sólo dos) en una única unidad. Los estudios de fusión celular son famosos porque permitieron llegar a la conclusión de que el estado especializado de una célula no es completamente irreversible, como se creía, sino que se aproxima más a un estado de equilibrio continuamente regulado. La fusión celular es un procedimiento muy común en la naturaleza: es uno de los pilares de la generación de tejidos y órganos, así como de la reparación de los mismos. La reprogramación mediante este procedimiento se completa entre 5 y 7 días después de producirse la fusión. Un aspecto que hay que tener muy presente es que la reprogramación por fusión celular está dirigida fundamentalmente por dos aspectos: los tipos celulares que se fusionen y la proporción en la que lo hagan. Variando ambos parámetros, podemos conseguir que la reprogramación sea más rápida, orientarla hacia un tipo celular concreto y modular otras características del proceso a voluntad. Es natural pensar en el resultado que se obtendría de un proceso como éste. Al fin y al cabo, cada célula que participa en la fusión tiene su propio núcleo y sus propias estructuras. ¿Qué pasa con todo esto? La fusión nuclear puede dar lugar a dos tipos celulares: si las células fusionadas pueden proliferar y dividirse, se denominarán híbridos; en cambio, si no pueden hacerlo, se llamarán heterocariontes. Estos últimos se caracterizan por tener muchos núcleos en su interior, que no se han llegado a fusionar (como se puede ver en la imagen).

scntBasta decir que ambos tipos de células tendrán características distintas, sobre todo a nivel genético, y que, por tanto, el proceso seguirá condiciones diferentes en cada caso. Por esta razón se seguirán procedimientos distintos para trabajar con heterocariontes e híbridos.

Modificación genética directa

En realidad, el nombre de este apartado era “transducción de factores de transcripción”, pero no quería que huyerais en desbandada. Tampoco es muy representativo, ya que en las otras dos técnicas también hay modificaciones genéticas, pero espero que sea suficiente para captar el concepto (si no es así, no os olvidéis de ponerme verde en los comentarios). Como decíamos más arriba, la célula adopta un tipo celular u otro a través de “decisiones genéticas”, que consisten básicamente en expresar o silenciar un gen u otro. También adelantábamos que se podían seguir dos estrategias distintas a la hora de ‘hackear’ una célula: devolverle su capacidad pluripotencial, propia de las células madre, o bien cambiar su completamente su tipo celular, haciendo que desempeñe funciones distintas. Esto se consigue controlando la expresión de cada gen, pudiendo aumentarla o disminuirla. En base a esto, para el caso de la reprogramación pluripotencial, se ha descubierto que introduciendo, mediante virus, cuatro genes concretos en una célula se consigue que vuelva a adquirir características pluripotenciales. Estos cuatro genes son Oct4, Sox2, Klf-4 y c-Myc y las células que se obtienen son las famosas iPS o células madre pluripotenciales inducidas.

ymnk¿Y por qué famosas? La respuesta a esta pregunta es el investigador japonés Shinya Yamanaka, premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2012 por obtener células iPS a partir de células epiteliales mediante la introducción de estos cuatro genes. Gracias a este hito, además de poner las células iPS de moda en el mundillo de la biomedicina, el Dr. Yamanaka ha abierto un  abanico de posibilidades prácticamente ilimitado en cuanto a Medicina Regenerativa se refiere. En el tema de reprogramación pluripotencial, España también tiene algo que decir (mucho, realmente). Y es que años después de los experimentos de Yamanaka, un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) dirigidos por el Dr. Manuel Serrano, reprodujo este principio en ratones vivos. Observaron que dentro del ratón había grupos de células de la zona toracoabdominal que retrocedían al estado pluripotente, formando algo que podríamos llamar “pseudoembriones”. Lamentablemente,  estas colonias de células derivaban posteriormente en procesos cancerígenos, concretamente los llamados teratomas, que son tumores formados por muchos tipos de tejidos, lo que no dejaba de ser una prueba de la capacidad pluripotencial de las células y de que la reprogramación se había producido con éxito. En cualquier caso, esto constituye ir un paso más allá del hallazgo de Yamanaka, puesto que se ha conseguido realizarlo en un organismo vivo. Consiguiendo ajustar este proceso, se podría pensar en un tratamiento de rejuvenecimiento de órganos, o, incluso, de reparación de tejidos. La dificultad principal de todo esto radica en conseguir que las nuevas células se integren correctacmente en el tejido u órgano de destino, para evitar, precisamente, procesos como el cáncer. Dejando a un lado la pluripotencia, ahora trataremos un caso de reprogramación de linaje. Hace poco, investigadores del Gladstone Institutes de San Francisco consiguieron transformar células de la piel en células cardiacas con la capacidad de contraerse y relajarse, o lo que es lo mimo, células capaces de adaptarse al latido del corazón. En esta investigación se enfrentaron dos enfoque distintos: uno que seguía la manipulación genética que hemos explicado en esta entrada, que consiste en la adición de genes, y otra que defiende que la transformación puede conseguirse mediante pequeñas moléculas químicas. Este último enfoque está encabezado por el Dr. Ding, que ha conseguido reprogramar células con éxito sin recurrir a la adición de genes. Tras muchos ensayos, el Dr. Ding y la Dra. Wang, directora del experimento, decidieron combinar ambos enfoques, añadiendo el gen Oct4 que nombrábamos antes en los experimentos de Yamanaka y Serrano, al cóctel molecular que habían preparado para la reprogramación.Podemos concluir que cualquiera de los tres estudios constituye una gran esperanza para la medicina moderna, multiplicando las oportunidades de tratamiento de numerosas enfermedades que conllevan una degeneración de tejido o el daño de algún órgano. Aunque las aplicaciones prácticas todavía están algo lejos, estos resultados indican que nos vamos aproximando poco a poco a tratamientos más específicos y efectivos. Hasta aquí todo por hoy. Ya sabéis, si me dejáis y os habéis recuperado para entonces ¡nos vemos en la próxima!

Referencias:

  • Buganim, Y.; A. Faddah, Dina.; Jaenisch, R. “Mecanisms and models of somatic cell reprogramming”. Nature Reviews. 2013. 14: 417-439.
  • Yamanaka, S.; M. Blau, Helen.; “Nuclear reprogramming to a pluripotent state by three approaches.” Nature. 2010; 465 (7299): 704–712.

Fuente: Biotecnologos

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